발암위해 10만분의 1 수준 이하 관리 입증 등도
안전평가원, 불순물 유전독성 평가 심사안내 공유
불순물 유전독성 평가는 어떻게 하나요?
이같은 질문에 답이 나왔다.
식품의약품안전평가원은 최근 의약품 품질 심사안내서를 통해 불순물의 유전독성(변이원성) 평가에 대한 학계 및 제약업계 등의 궁금증을 풀이했다.
먼저 유전독성 불순물 '평가대상'은 원료약의 경우 시약, 출발물질, 중간생성물질, 유연물질 및 분해생성물이며 완제약은 장기보존시험, 가속시험, 가혹시험(광선) 등 안정성시험 중에 생성되는 분해생성물이다.
'평가자료'는 대상 불순물의 유전독성 시험자료이며 유전독성 또는 발암성이 확인된 경우 발암 위해 10만분의 1수준 이하로 관리됨을 입증하는 자료가 추가된다.
여기서 유전독성 시험자료는 서로 다른 기전, 즉 전문적 경험 규칙 기반, 통계 기반 드의 2종 이상의 컴퓨터 독성예측시험자료 또는 박테리아를 이용한 복귀돌연이시험자료 등의 유전독성 시험자료이다.
발암위해 10만분의 1 수준 이하로 관리됨을 입증하는 자료는 불순물의 섭취 허용량과 완제약의 1일 최대복용량을 고려해 결정한 관리기준(허용한계) 이하로 불순물이 관리됨을 입증하는 자료이다.
'평가과정'은 먼저 변이원성 및 발암성 시험 자료 및 문헌검색 등 정보수집으로 불순물 초기 확인을 진행한 후 위해 특성화, 클래스 분류에 따른 관리방안을 마련하면 된다.
클래스는 1~3 분류 불순물의 위해평가기반 섭취 허용량, 허용한계를 도출하고 관리전략 개발과 수행을 하게 된다. 여기서 원료 및 완제약 기준 설정, 원료특성 관리, 제조공정 설계와 조건, 공정중 관리 등이 포함된다.
'분류 및 관리방법'은 클래스 1~3으로 분류된 불순물은 원료약 및 완제약 중 불순물 수준이 허용한계 수준 이하임을 입증해야 된다.
클래스 1은 변이원성과 발암성이 확인되 물질로 화합물-특이적 허용한계 수준으로 관리해야 된다. 글래스 2는 병이원성은 확인되고 발암성은 확인되지 않은 물질이며 허용한계 수준 또는 그 이하로 관리하면 된다. 클래스 3는 경고구조가 있으나 원료약 구조와 관련 없는 것으로 변이원성 데이터가 없음을 의미하며 허용한계 수준 또는 그 이하로 관리하거나 복귀돌연변이시험을 실시한다.
이 밖에 클래스 4~5는 변이원성 음성 불순물로서 관리하면 된다.
'기준 설정관리'는 먼저 원료약 규격 설정과 관련, 클래스 1~3으로 분류된 유전독성 불순물은 일반적으로 원료약 규격에 기준을 설정하면 된다. 관리규격을 미설정하는 경우 해당 불순물이 허용한계 이하임을 보증하는 관리방안과 그 근거자료를 제출하면 된다. 출발물질, 중간체, 공정 중 관리에서 계산된 관리 기준 이하로 기준을 설정하며 원료약에서 기준 이내로 관리될 수 있음을 확인할 수 있는 근거자료이다. 근거자료로 불순물의 fate 및 purge data, spiking study 결과 등을 제출할 수 있다.
원료약 규격 관리 유전독성 불순물의 완제약 기준관리의 경우 완제약 제조 및 보관 중 생성될 수 있는 불순물을 적절하게 관리할 수 있도록 원료약에 설정된 유전독성 불순물이 분해산물인지 확인해 완제약에서 관리할 필요가 있는지 검토하고, 필요시 완제약 중 기준을 설정해 관리해야 된다.
여기서 유전독성 불순물 기준 설정 시 해당 완제의약품의 용법·용량(주성분)을 고려한 1일 최대투여량으로 계산하기에 원료약과 완제약의 설정 기준은 동일하게 적용된다.
평가 심사를 위한 근거자료는 불순명 명칭과 구조, 기원, 예측프로그램1과 2 명칭, 클래스 분류, 관리 전략 등의 요약표와 컴퓨터 독성예측프로그램과 예측 결과, 유전독성시험을 수행한 경우 그 결과를 제출해야 된다.
아울러 불순물 클래스 및 그 분류 근거, 관리방안, 발암 위해 10만분의 1 수준 이하로 관리됨을 입증하는 자료도 함께 제출해야 된다.
