바이오의약품 해외제조소 사전 GMP 실태조사시 자주 발생하는 주요 보완사례는 과연 어떤 것들이 있을까.
식약처는 최근 '바이오의약품 해외제조소 사전 GMP 실태조사 주요 보완사항 사례집'을 제정해 공유했다.
먼저 시설 및 환경의 관리의 경우 바이러스 여과 작업 전후 작업소간 바이러스 교차오염 방지 대책 마련이 지적됐고 해당 작업소 사이에 설치된 작은 출구나 장비 등을 통해 제거 공정 이전 제품에 의한 오염 우려를 방지해도록 주문했다.
또 환경모니터링 기준서와 작업실의 청정도 등급을 일치시킬 것이 지적되기도 했다. 청정구역은 청정등급에 맞는 청정도가 유지되도록 기준서와 동일한 수준으로 관리해야 하며 설정된 청정등급의 유지여부를 모니터링해야 한다.
기준서의 경우 완제약 출하시험 기준 및 시험방법 관련해 신청사항과 제조소 문서간 일치시킬 것이 지적되기도 했다. 허가 신청시 제출한 출하시험 기준과 제조소 품질관리기준서를 일치시켜 기준에 맞는 품질의 제품이 생산된다는 것이 확인돼야 한다.
문서의 경우 일탈 근본 원인에 해당하는 시정 및 예방조치에 대해 상세 내용을 확인할 수 있는 자료를 제출하고 적절한 원료 기한을 설정해야 한다는 게 지적됐다. 모든 중요한 일탈은 전부 기록하고 근본 원인 파악을 위한 체계적 조사와 적절한 CAPA를 실시해야 한다.
밸리데이션의 경우 무균공정모의시험이 실제 공정에 반영되지 않은 타당한 사유 및 신청사항을 반영한 무균 공정 모의시험 자료를 제출해야 하지만 이를 하지 않은 사례가 지적됐다.
이는 무균공정모의시험은 멸균영양배치 및 대체물질 또는 이 중 하나를 사용해야 하며 일상적인 무균 제조공정을 최대한 가깝게 모방해야 한고 무균공정모의시험을 위해 사용된 용기 개수는 무균 제조공정을 대표하는 모든 활동에 대해 유효한 평가를 할 수 있을 만큼 충분해야 한다.
품질관리의 경우 3개 제조단위에 대한 품질관리기록서를 제출하지 않은 것이 지적됐다. 원료 및 자재의 입고부터 완제품의 출고에 이르기까지 절차서 및 지시서에 따라 제조-관리되고 있음을 입증하는 품질관리기록서를 작성-제출해야 한다.
제조관리의 경우 허가신청사항과 제조소의 실제 제조방법이 일치하지 않아 지적된 사례가 많았다. 신청사항에 기재된 제조방법과 제조소의 제조관리기준서를 일치시켜 기준에 맞는 품질의 제품이 생산된다는 것이 확인돼야 한다.
여기에 중요 원액 공정 수행 과정의 검토근거 마련이 지적됐다. 중요한 칭량, 측정 또는 작은 단위로 나누는 작업에는 입회자를 두거나 그와 동등한 수준으로 관리해야 한다.
제조위생관리의 경우 제조소의 방충-방서 대상, 설비 기기와 설치 장소에 대한 타당성을 입증할 수 있는 자료를 제출해야 하나 이를 확인할 수 없는 사례이다. 제조위생관리기준서 등의 절차서에 방충-방서와 관련해 해충이나 쥐 등의 침입을 최대한 예방할 수 있는 설계 및 시설에 대한 설명과 점검 방법, 주기에 관한 내용 등이 기술돼야 한다.
원자재 및 제품의 관리의 경우 원액의 보관조건 설정이 되지 않아 보완이 나온 사례다. 허가 신청 품목 원액이 보관되는 냉동고의 온도가 신청사항과 다르게 설정돼 있는 것이다. 허가 신청품목의 온도보관 조건은 제조소의 온도관리 기준과 일치해야 한다.
변경관리의 경우 기준일탈에 의한 단백질 함량 시험방법 변경을 완료하고 검증할 것이 저적됐다. 시험방법을 변경할 경우 제품의 품질 또는 고정의 재현성에 미치는 영향을 검토해야 하고 충분한 데이터에 의해 품질관리기준에 맞는 제품을 제조한다는 것을 확인하고 문서화해야 하며 관련 문서의 개정, 작업원에 대한 교육-훈련 등의 필요한 조치를 수립해 시행해야 한다.
