단 한번의 약제 투여로 환자의 병을 고칠 수 있다고 해서 붙여진 이름 원샷(One-shot) 치료제. 국내에서는 한국노바티스의 CAR-T 세포치료제 킴리아(성분 티사젠렉류셀)가 진입하며 그 포문을 열었다. 

재발 또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병(ALL)과 성인 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위해 사용되는 킴리아는 '초고가약제'라는 타이틀에도 2022년 국내 급여 시장에 진입하며 실사용 증거(Real-Worl Evidence, RWE)도 차곡차곡 쌓아가고 있다. 

재발이 잦은 질환의 특성상 단 한번의 치료로 완치를 기대할 수 있는 킴리아의 등장은 숨어있던 환자들을 의료현장으로 나오게하며 해당 질환의 유병율이 높아지는 결과도 낳았다. 

킴리아의 성장과 맞물려 이제 CAR-T 치료제는 1세대를 지나 2세대 약제의 등장을 맞이하고 있다. 킴리아는 이 시기에 어떤 강점을 내세울 수 있을까. 

뉴스더보이스는 킴리아의 주요 적응증인 미만성거대B세포림프종(DLBCL) 임상연구에 제1저자로 참여한 스테판 슈스터 펜실베니아 대학 페럴만 의대 혈액종양내과 교수를 만나 킴리아의 개발 배경과 임상 현장에서의 경험, 최근 발표된 RWE 연구에 대한 이야기를 들어봤다. 

스테판 슈스터 교수가 제 1저자로 참여한 킴리아의 2상 임상 연구 ‘JULIET’은 미국, 캐나다, 유럽, 호주, 일본 등 10개국 27개 연구 참여기관의 불응성 또는 재발성 DLBCL 환자들을 대상으로 진행됐다. 다음은 인터뷰 전문 

-먼저 미국에서 혈액암 특히, 미만성거대B세포림프종(이하 DLBCL)의 현황은 어떤지 궁금하다.

한국은 T-Cell 림프종이 흔한 것으로 알고 있는데, 미국의 경우 DLBCL이 모든 림프종의 1/3을 차지하는 가장 흔한 림프종이자 5대 암 종 중 하나다.

CAR-T 요법과 같은 혁신 신약이 등장하기 전부터 오랫동안 DLBCL 치료를 진행해 왔는데, 미국에서 CAR-T 치료를 시작한 이후 원래 예상했던 것보다 발견하게 된 환자의 수가 매우 많았다. 공격적인 기존 치료제로 치료가 불가능했던 고령 또는 전신 상태가 좋지 않은 환자들도 CAR-T 치료를 받을 수 있게 되면서 수요를 감당하기 어려울 정도로 많은 수의 환자를 발견하게 된 것이다. 이에 DLBCL이 원래 알고 있었던 것보다 유병률이 높은 질환이었다는 것을 깨닫게 됐다.

-JULIET 임상연구의 제 1저자로서, 연구 설계 당시 CAR-T에 대한 어떤 기대가 있었는지?

킴리아와 관련된 첫 연구는 펜실베니아 대학에서 시작됐다. 해당 연구에서 관련된 기술을 개발하면서 2013년도에 B-Cell 림프종을 대상으로 하는 연구도 시작했다. 그 당시의 연구는 CTL019라는 코드명으로 명명되었고 킴리아 상용화의 초석이 된 연구라고 할 수 있다.

해당 연구에서 도출된 좋은 결과를 노바티스와 공유했고 노바티스가 관심을 가져 준 덕분에 다음 단계에 착수할 수 있었는데 그 연구가 (킴리아의 DLBCL 2상) JULIET 임상연구다. 이미 펜실베니아 대학에서 연구가 이루어지긴 했지만 이후 연구 디자인 설계를 다시 하여 4개 대륙, 10개 국가, 27개의 센터에서 진행됐다. 

처음 연구를 진행할 때, 펜실베니아 대학에서 진행한 연구결과와 동일한 결과가 나올까에 대한 우려가 있었는데 놀랍게도 1개의 펜실베이나 대학에서 진행된 연구 결과와 확장된 JULIET 임상연구의 결과가 일치했다. 또한 몇 년 전 킴리아의 5년 장기 추적 연구 결과가 발표된 바 있고 곧 10년 장기 추적 연구 결과도 발표될 예정인데, 실제 진료 환경에서 환자들의 치료 경과가 예상한 것과 잘 부합하고 있다. 이는 전 세계적으로 DLBCL 환자들에게 완치 가능성을 높여줄 것이라고 생각한다.

-JULIET 임상연구에서 완전 관해율이 약 40%인 것으로 확인했다. 이것이 DLBCL 환자들에서 어떤 의미인지 궁금하다.

완전 관해율 40%가 낮다고 느낄 수 있지만, 진료 현장에서 오랫동안 DLBCL을 치료해 왔던 의료진의 입장에서 과거에는 이식을 한 이후에도 사망할 수 밖에 없던 환자들이 40% 정도가 완치할 수 있다는 것은 매우 유의미한 결과라고 할 수 있다. 환자를 잘 선정하면 40% 이상의 완전 관해 결과도 얻을 수 있다. 실제로 환자 각각이 가지고 있는 특성을 살펴 보면 어떤 환자에서 더 좋은 반응을 얻을 수 있는지 어느 정도 파악이 가능하다. 이런 것들을 기반으로 추가 연구를 진행하고 있으며 향후 100% 완전 관해가 되기를 기대하고 있다. 

DLBCL 치료에서 완전 관해(CR)는 가장 중요한 결과다. 실제로 (킴리아 치료로) 완전 관해에 도달한 환자들은 생존률 자체가 최적의 방향으로 나아간다고 볼 수 있다. 환자들의 80~85%는 1년 이상 질환에서 자유로운 상태로 지낼 수 있다. 부분 관해를 달성한 환자들도 대부분 1년 이내에 완전 관해에 도달하게 된다. 장기 생존율을 보면 완전 관해에 도달한 환자들의 기대여명은 질환을 가지고 있지 않은 일반인과 거의 유사하다. 즉, 완전 관해를 달성하면 완전 관해 상태가 잘 유지될 뿐만 아니라 질환이 발병하지 않았던 것처럼 일상을 영위하며 살 수 있다. 단 한 번의 치료라는 점도 고무적인 성과다. 기존에 항암 치료는 반복적으로 치료를 받아야 하는데, 여러 과정을 거치지 않고 한 번에 치료가 종료된다는 점은 매우 혁신적이다.

물론 현재까지는 킴리아 치료가 100%의 완전 관해, 생존, 완치를 달성하고 있지는 않지만, 만약 환자들에서 CAR-T 치료로 충분한 효과가 나타나지 못하면 새로운 치료들을 더해서 충분한 치료 효과를 기대할 수 있게 되었다. 이에 일부 환자들에서는 이중특이항체 치료제 등을 통해, 유의미한 치료 결과를 달성하기도 한다.

더불어 CAR-T 치료제 특히, 킴리아에 대해서 가장 많은 애정을 갖고 있는 이유는 킴리아 치료 환자들의 경우에는 면역 체계를 잘 회복하게 되어 완전 관해 도달이 아니더라도 다른 치료를 받을 수 있는 기회가 생기기 때문이다. 해외에서 허가되어 사용되고 있는 다른 CAR-T 치료의 경우, 좀 더 공격적인 치료 옵션이다 보니 환자의 면역 체계가 회복되는데 상당한 시간이 걸려 새로운 치료 옵션을 시도하는 것에 어려움이 있다. 현재 킴리아로 완전 관해를 달성하지 못한 환자들에서 사용할 수 있는 차세대 CAR-T 치료제들이 개발 중으로 해당 치료제들로 유의미한 치료 효과를 얻을 수 있을 것으로 기대하고 있다.

-킴리아는 75세 이상 고령 환자에서도 좋은 치료 결과를 확인했는데, 이런 부분에 대해서 어떻게 평가하나? 

킴리아는 내약성이 우수해 중대 이상반응이 적게 발생한다. 따라서 다른 질병이 있는 환자들이나 전신 상태가 쇠약한 고령 환자들도 사용할 수 있기 때문에 이러한 결과를 보인다. 펜실베니아 대학에서 진행된 연구의 경우, 킴리아로 치료 받은 최고령 환자의 연령이 90세였다. 이처럼 킴리아 치료로 인해 고령 환자들도 더욱 오래 생존할 것으로 생각된다.

다른 치료제들과 비교해 본다면, 우선 ‘리소캅타진’은 내약성이 괜찮을 것으로 알려져 있다. 그러나 다른 치료제들의 경우에는 이상반응 특히 신경 독성에 대한 우려가 있기 때문에 치료 시 입원 과정이 필요하다. 따라서 65세 이상 고령 환자이거나 전신 쇠약 및 기타 합병증이 있는 환자들에서는 킴리아 또는 리소캅타진만 사용한다.

더불어 의료진들은 어떤 치료제가 독성이 있는지, 없는지 잘 알고 있다. 따라서 실제 진료 현장 연구(RWE)를 볼 때, 각각의 환자군을 고려하여 결과를 해석하는 것이 중요하다. 예를 들어, 더 쇠약하고 고령인 환자들에서는 내약성이 더 좋은 킴리아로 치료를 한다. 반면, 좀 더 건강하고 젊은 환자에서는 다른 치료제를 사용하기 때문에 연구 결과에서 관해율 등이 더 높게 나왔을 수 있다. 따라서 각각의 치료제를 비교할 때는 어떤 환자군이 대상이었는지 고려해야 적절한 비교가 가능하다. 

2023년 2월, ‘악시캅타진’ 관련 5년 장기 추적 연구 결과에 따르면 3분의 1 환자에서 킴리아와 동일한 수준의 결과를 보인 것으로 나타났다. 일부에서는 한 달의 결과를 가지고 다른 치료제가 더 효과적이라고 평가하기도 하는데, 해당 치료에서는 상당히 많은 양의 화학항암요법이 병용되었다는 점도 고려해야 한다. 화학항암요법이 병용되면 암 수축이 더 잘 이루어질 수 있기 때문이다. 

중요한 것은 1개월 차의 치료 효과가 아니라 3개월, 6개월, 12개월 그리고 길게는 5년까지의 완전 관해 수준이 어떠한가 이다. 즉, 환자군의 특성, 완전 관해 기간 등 전체적인 맥락을 고려해 비교해야 한다.

-실제 진료 현장 연구(RWE)를 보면 완전 관해 환자 비율이 JULIET 임상연구 보다 높게 나타난 것으로 보인다. 이는 치료 과정에서 환자들을 선별해 치료해서 그런 것인가? 

일반적으로 생각하더라도 젊고 건강한 환자에서의 치료 결과가 고령이고 전신 상태가 좋지 않은 환자에서의 결과보다 좋을 수 밖에 없다. 전반적으로 이런 부분들을 감안하여 실제 진료 현장 연구(RWE) 결과를 보면, 킴리아 역시 오래 지속되는 효과를 가지고 있고 3분의 1 환자들에서 완전 관해가 이루어 진다는 것은 이견이 없을 것이다. 결론적으로 장기적인 효과와 치료제 독성 정도가 치료제를 평가하는 중요한 잣대라고 생각한다. 

또한 다른 치료제들의 경우, 림프구 고갈 요법을 상당히 많은 양의 화학항암요법으로 강하게 하기 때문에 환자들이 면역 체계를 회복하는데 시간이 훨씬 더 많이 걸린다. 미국 플로리다에서 진행된 연구는 림프구 고갈 요법 후 환자들의 면역 체계 회복 시간을 측정한 바 있다. 그 기준 중 하나가 mCD4 수치이다. 다른 치료제로 치료 받은 환자들의 경우, mCD4 수치가 150/㎣로 에이즈 환자 수준으로 면역 체계가 떨어져 있었고 이것이 회복되는데 12개월 정도가 걸리는 것으로 확인됐다. 하지만 킴리아로 치료 받은 환자들에서는 3개월 후에는 면역 체계가 회복되기 때문에 필요한 경우 다른 치료 옵션으로도 치료 받을 수 있게 된다. 따라서 의료진들을 이러한 여러 상황, 전체적인 큰 그림을 보고 치료제를 사용하게 된다. 

-교수님이 치료한 환자들 중 이차악성종양 발병의 징후를 나타낸 환자들은 없는지 궁금하다.

작년 말에 발표된 논문에 따르면 CAR-T 치료를 받았던 407명의 환자들을 분석한 결과, FDA에서 우려를 표한 T-cell 림프종 환자가 1명이었다. 이 환자에서 CAR-T 치료와 관련이 있는 발병인지 분석을 했고, 결론적으로 ‘아니다’라고 결론을 내렸다. 한국 식품의약품안전처 역시 FDA와 동일한 입장을 표명한 것으로 알고 있고 CAR-T 치료를 포함한 모든 항암 치료에서는 이차악성종양 발생 가능성에 대해 예의 주시해야 하기 때문에 이러한 우려는 충분히 이해하고 있다. 

이처럼 T-cell 림프종과 같은 이차악성종양 발생에 대한 우려가 있긴 하지만 킴리아가 없었을 당시 DLBCL 환자들의 예후나 기존 치료제로 치료했을 때의 효과를 감안하면 킴리아 치료에 따른 T-cell 림프종 위험은 어느 정도 수용할 만 하다는 것이 의료계의 평가다. 정부에서도 이러한 의료진의 입장과 궤를 같이 하고 있다고 본다. 

-미국에서는 CAR-T 제조 및 투여까지 어느 정도 시간이 걸릴지 그리고 향후 이중특이항체 치료제가 CAR-T 치료제를 대체할 수 있을 것으로 보는지 궁금하다.

미국에서도 킴리아 제조부터 환자가 투여하기까지 약 4주 정도가 소요되기 때문에 한국과 크게 차이가 있는 것은 아니다. JULIET 임상연구 당시만 해도 제조부터 환자 투여까지 6주가 소요되었는데 현재는 시간이 많이 단축됐다. 문제는 환자가 투여 받기까지 걸리는 시간에 있어 제조하는 시간도 있지만 치료제가 병원에 도착한 이후에도 환자가 투여 받기까지 2주가 걸리는 병원도 있었다. 즉, 제조 시간 단축도 중요하지만 병원에 도착하자마자 바로 투여할 수 있도록 조치 하는 것도 중요하다. 

항암 치료제 분야의 지속적인 발전으로 이중특이항체나 약물 중합체 등이 등장했다. 아직까지 CAR-T 치료제의 대체 치료제라고 말하기는 어렵고 CAR-T 치료까지 제대로 이어질 수 있도록 가교 역할을 할 것으로 생각된다. 실질적으로 치료제의 효과를 논할 때 지금 당장 반응 효과뿐만 아니라 치료 효과가 얼마나 지속되는가가 중요하다. 따라서 최소 3개월부터 5년까지의 효과를 확인해야 하기 때문에 새로운 치료제에 대해 평가하기에는 시간이 좀 더 걸릴 것으로 보인다.

새로운 면역 요법들에 있어 고민해 봐야 할 부분은 타깃이다. 현재 출시된 이중특이항체 치료제들은 CD20를 타깃 하는 경우가 많은데, CD20의 경우 CD19 대비해서 암세포에서 소실이 될 가능성이 높은 타깃이다. 이에 지난 9월에 발표된 연구 결과에서 환자들이 이중특이항체 치료를 받기 전에 CD20를 확인했을 때 CD20가 있다고 확인되지 않은 환자에서 치료 진행 시 반응률이 0%로 나타났다. 타깃이 없기 때문에 작용하지 않는 것이다.

리툭시맙 등으로 치료를 받은 환자라면 이중특이항체 치료를 받기 전에 타깃인 CD20이 남아 있는지 반드시 확인해야 한다. CD20 확인을 위해서는 유세포분석기법(Flow Cytometry)로는 확인이 어렵고 생검(바이옵시, Biopsy)을 통해 확인해야 한다. 실제로 CD20이 남아 있는가를 확인해야 한다. 

새로운 이중특이항체 치료제들은 CAR-T를 대체하는 치료제라기 보다는 CAR-T 치료를 받기 전까지 최대한 질병이 안정화되고 개선될 수 있도록 하는데 큰 도움을 줄 수 있는 치료제가 될 것으로 생각된다. 

-한국은 1차 치료에서 R-CHOP, 2차 치료에서 화학항암요법 밖에 사용할 수 없다. 한국은 킴리아 치료 이후에 예후가 긍정적이지 않은 환경에서 쓰고 있는 건데, 한국 의료진에게 어떻게 제언할 수 있을지? 

다른 치료제들에 대한 접근성이 낮은 환경이 한국 DLBCL 치료에 있어 하나의 핸디캡인 것임은 확실해 보인다. 하지만 한 가지 고민해 봐야 하는 부분은 CAR-T 치료제 조제 시점에 환자에 바로 투약해서 좋은 효과를 기대하기 어려운 상태라면 반드시 바로 투약해야 하는 것은 아니라는 점이다. 일부 환자들의 경우, 조제를 기다리는 사이에 질병이 진행을 하거나 악화되기 때문에 충분한 효과를 기대하기 어려울 때가 있다. 나의 경우, 실제 임상 현장에서 이런 상황이 발생하면 환자와 환자 가족들에게 CAR-T 치료제에 희망을 걸고 있는 걸 잘 알고 있지만 현재 질환이 제대로 조절되지 않고 있기 때문에 효과가 없을 수 있다는 것을 정확하게 설명한다. 그리고 우선 질병을 조절한 후에 다음을 기약하자고 말씀 드리고 다른 치료제들로 가교 치료를 하는 편이다.

오랜 기간 어렵게 조제된 약이기 때문에 적기가 아님에도 불구하고 투약하는 경우가 있을 수 있다. 그러나 동결 보존한 이후 적기가 되면 치료하는 경우도 있다. 펜실베니아 대학에서는 1년 동안 환자의 질환을 조절한 후에 CAR-T를 치료해 성공한 적이 있다. 만약 해당 환자에서 역시 조제 당시 바로 투약했다면 치료에 실패하고 사망 했을 것이다. 개별 환자들에서 CAR-T 치료 시점이 언제가 적절할지에 대해 경험을 쌓는 것이 필요하다. 

-현재 차세대 CAR-T 치료제들이 DLBCL 2차 치료 앞 단까지 왔다. 그럼 현재 1차 표준 치료 옵션으로 여겨지는 이식을 대체할 수 있을 것인지도 궁금하다.

현재 미국에서 2차 치료 옵션은 CAR-T 치료제가 이미 이식을 대체해 가고 있는 상황이다. 개인적으로 제 환자 중 CAR-T 치료에 실패 후 이식을 통해 관해를 달성한 환자도 있다. 앞서 말한 대로 동원할 수 있는 수단은 많을수록 좋다. 다만, 앞으로의 추세는 CAR-T 치료제를 질환 초기에 사용하는 쪽으로 변화할 것으로 생각된다.

-킴리아가 초고가 약제다 보니 비용-효과성에 대한 논의가 많은 것 같다. 임상의로서 킴리아의 비용-효과성에 대해 평가하자면?

항상 그렇듯이 약가 자체는 새로운 치료제가 도입되면서 점차 떨어질 것으로 생각된다. 다만, 의료인으로서 생명에 값을 매기기 어려운 반면에 정부 차원에서는 한정된 재원으로 더 많은 환자들을 살려야 하기에 어떻게 배정할까에 대한 고민을 하는 것은 이해가 간다. 

한국 상황을 정확히 모르지만 킴리아가 비용-효과성 측면에서도 좋은 결과를 내기 위해서는 킴리아의 효과적일 수 있는 환자들을 선별해서 치료하는 것이 중요할 것 같다. 아마도 국가적인 차원에서 킴리아를 포함한 CAR-T 치료제를 사용할 때 어떤 환자들에게, 언제, 어떻게 사용할까에 대한 프로토콜이 정립되면 치료 실패율을 낮출 수 있지 않을까 싶다. 또한 치료 결과들을 기반으로 의료진 교육을 진행한다면 좋을 것 같다. 

-마지막으로 환자들께 좋은 말씀 부탁 드린다.

원샷 치료제인 킴리아에 대해 많은 기대가 있는 것을 알고 있다. 그러나 만약에 충분한 치료 효과를 내지 못하더라도 킴리아는 돌아오지 못할 강을 건너게 하는 치료제는 아니다. 그렇기 때문에 기대를 해도 좋은 부분이다. 더불어 현재 다양한 치료제들이 활발하게 개발되고 있기 때문에 앞으로 치료 환경은 계속 좋아질 것이므로 우려하지 않아도 될 것 같다.