무분별한 약물 복용, 간 손상 영향 연구 발표

가톨릭대학교 은평성모병원 연구팀이 무분별한 약물 복용으로 인해 발생하는 독성 간염의 발병 기전을 국내 최초로 밝혀내 독성 간염 치료의 새로운 전기를 마련했다. 

은평성모병원 소화기내과 양현 교수(제1저자), 배시현 교수(교신저자), 서울성모병원 소화기내과 성필수 교수(교신저자) 연구팀은 2017년 1월부터 2021년 6월까지 약물 복용에 따른 간수치 상승이나 간 기능 저하를 이유로 조직검사를 받은 53명의 환자를 대상으로 간을 자극하는 면역세포의 발현 양상에 대한 연구를 시행했다. 

연구팀은 환자들로부터 얻은 간 조직 분석을 통해 독성 간염이 단순히 독성 물질을 원인으로 발병하는 것이 아니라, 독성 물질 또는 그 대사 물질에 대해 특정한 면역세포들이 반응하는 과정에서 발생한다는 사실을 확인했다. 

독성 간염 발병의 주요 연관인자로 밝혀진 면역세포는 ▲CD8 양성 T세포와 ▲단핵 식세포로, 독성 간염 환자들의 간에서는 정상인의 간과 달리 이 두 가지 면역세포의 침윤이 풍부히 관찰됐으며, 침윤의 정도가 간 손상의 정도와 관련 있는 것으로 나타났다.

CD8 양성 T세포는 세포독성 T세포라고도 불리며, 바이러스에 감염된 세포나 종양세포를 파괴하는 역할을 한다. 단핵 식세포는 대식세포로 분화하기 전단계의 세포로, 분화되면 우리 몸에 침입한 외부 병원체 및 독성 물질을 포식작용으로 제거하거나 포식작용을 통해 T세포에게 전달하는 역할을 한다. 

연구팀은 이와 더불어 세포의 계통 및 분화･성숙･활성화 단계 등을 구분해 낼 수 있는 최신 유세포 분석 기법을 이용해 활성화 단계에 있는 CD8 양성 T세포와 단핵 식세포들이 간 손상의 정도와 더욱 밀접하게 연관돼 있으며, 두 세포에서 분비되는 작은 단백질인 사이토카인의 양 또한 손상 정도에 영향을 미치는 사실도 확인했다.

연구팀은 새롭게 밝혀낸 독성 간염의 면역기전을 바탕으로 면역억제제로 사용하는 스토로이드가 독성 간염 환자들의 치료에 도움을 줄 수 있다는 치료방향도 함께 제시했다.

총 53명의 연구 대상 환자 중에 50명(94.3%)이 독성 간염 완치까지 추적 관찰됐는데, 전체 환자 중 스테로이드 치료를 받은 환자는 37명(69.8%)이었다. 이 환자들은 최소 7일에서 최장 107일까지 스테로이드 치료를 받았으며 투여 중단 후 재발은 없었다. 환자들의 스테로이드 투여 기간은 중앙값을 기준으로 30일이었다. 

‘약인성 간 손상’으로도 불리는 독성 간염은 약물이나 한약, 건강기능식품 등을 무분별하게 복용해 발생하는 질환이다. 간이 섭취한 약물을 해독하는 과정에서 독성 물질이 발생해 간 수치가 급격이 상승하거나 간 기능에 손상이 나타난다. 

독성 간염은 급성 간염과 마찬가지로 식욕부진, 오심과 구토, 피로감 등 전신 증상이 나타나고 경우에 따라 관절 통증, 피부 발진 등이 관찰되며 병이 진행되는 경우에는 복수, 간성뇌증으로 이어진다. 

현재까지 우리나라에서는 독성 간염의 실제 유병률에 대한 정확한 보고는 없다. 일부 연구에 따르면 매년 인구 10만 명당 12명의 환자가 독성 간염으로 입원치료를 받는 것으로 알려져 있을 뿐이다.

최근에는 건강에 대한 국민들의 관심이 커지면서 건강기능식품을 비롯해 이른바 몸에 좋다고 알려진 약물을 임의로 섭취하는 사례가 증가하고 있으며 관련 시장 규모 또한 커지고 있다. 더불어 통증을 줄이기 위해 진통제를 장기 복용하는 등 약물을 무분별하게 사용하는 경우도 증가하는 실정이다. 

연구를 주도한 은평성모병원 소화기내과 양현 교수는 “약물 섭취에 대한 경각심이 부족한 상황에서 독성 간염 환자의 급격한 증가가 우려된다”면서 “이번 연구는 발병 기전을 파악해 특별한 치료법이 없던 독성 간염에서 스테로이드 치료의 가능성을 제시했다는 데 그 의미가 크다”고 설명했다. 

서울성모병원 소화기내과 성필수 교수는 “정확한 기전에 대한 연구가 미진했던 독성 간염 분야에서 면역학적 기전을 밝혀낸 것은 환자 치료는 물론 독성 간염 환자의 유병률을 정확히 파악하는데도 큰 도움을 줄 것”이라고 말했다. 

은평성모병원 소화기내과 배시현 교수는 “세계적으로도 독성 간염에 대한 연구가 부족했던 상황에서 국내 연구진의 협업을 통해 성과를 낼 수 있어 기쁘다”며 “향후 독성 간염 환자의 치료에 큰 진전이 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다. 

한편, 이번 연구 결과는 ‘활성화된 CD8+T 세포 및 단핵 식세포의 간 내 침투와 약물 유도 간 손상의 연관성’이라는 제목으로 면역학 분야에서 세계적인 권위를 자랑하는 국제학술지 Frontiers in Immunology(IF=8.786) 최신호에 게재됐다. 

‘골수 기증자의 NK세포 투여’ 백혈병 진행 절반으로
                

혈액질환 중에서도 급성골수성백혈병과 골수형성이상증후군은 항암제에 잘 반응하지 않고 골수이식을 받아도 재발이 잦아 좋은 예후를 기대하기 어렵다. 이러한 환자들에게 부모나 자식의 골수를 이식한 후 동일 가족의 자연살해(NK) 세포를 투여하면 병의 진행 가능성을 낮춘다는 연구결과가 최근 나왔다.

NK세포는 혈액 내 백혈구의 일종으로 면역체계 최전방을 방어하는 세포다. 다른 자극 없이도 암 세포의 근원이 되는 암 줄기세포를 인식하고 살상하기 때문에 차세대 면역치료 방법으로 주목받고 있다.

서울아산병원 혈액내과 이규형 교수와 한국생명공학연구원 최인표 명예연구원(㈜인게니움 테라퓨틱스 최고연구책임자), 조광현 카이스트 바이오및뇌공학과 교수 연구팀은 급성골수성백혈병 및 골수형성이상증후군으로 부모 자식 간 골수이식을 받은 환자들에게 골수 공여자의 NK세포를 투여한 결과, 투여 받지 않은 환자군에 비해 병이 진행한 비율이 50% 정도 감소한 것을 확인했다.

연구 결과는 혈액암 분야 세계 최고 권위지인 ‘루케미아(Leukemia, 피인용지수 12.897)’ 온라인판에 최근 게재됐다.

이번 연구는 재발이 잘 되거나 고위험으로 분류되는 혈액질환에서 NK세포 치료제가 효과가 있음을 입증하며 난치성 암 치료의 새로운 대안을 제시한 데 의의가 크다. 해외에서 비슷한 연구들이 있었지만 근거 수준이 높은 무작위 대조 방식에 기반해 진행된 연구는 이번이 처음이다.

연구팀은 2015년부터 2018년까지 시험 참가자 76명을 모집했다. 참가자는 모두 급성골수성백혈병 및 골수형성이상증후군으로 인해 부모 자식 간 골수이식을 받은 반일치 골수이식 환자들이었다.

급성골수성백혈병과 골수형성이상증후군은 인구 고령화에 따라 발병 빈도가 급격히 늘고 있지만, 백혈병 세포가 항암제에 내성을 보이고 골수이식을 시행하더라도 대부분의 환자에서 치료효과를 보기 어렵다고 알려져 있다.

연구팀은 참가자들을 NK세포 투여군(40명)과 대조군(36명)으로 무작위 배정했다. NK세포 투여군에게는 골수 공여자로부터 유래한 NK세포 치료제를 골수이식 후 2~3주에 걸쳐 2회 투여했으며, 치료에 따른 면역학적 상태 변화를 알아보기 위해 혈중 림프구 수치, 세포 독성 등을 정기적으로 측정했다.

관찰기간은 2020년 9월까지 30개월로 그 사이 병이 진행된 경우는 투여군이 35%, 비투여군이 61%로 두 집단 간 50% 가량 큰 차이를 보였다.

골수이식 후 3개월이 지난 시점에서 면역회복 정도를 살펴보기 위해 NK세포와 T세포의 평균적인 개수를 측정했더니, 투여군이 비투여군보다 각각 1.8배, 2.6배 더 많았다.

반일치 골수이식 당시 치료 효과가 매우 낮은 불응성 환자는 57명이었는데, 이 중에서 완전한 차도를 보인 비율이 투여군에서 77%, 비투여군에서 52%로 나타났다.

연구팀은 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)을 통해 작용기작을 분석해보았는데, NK세포 투여군에서 유사메모리 NK세포(memory-like NK cell)가 비투여군에 비해 34배 증가한 점을 확인했다. 또한 증가된 유사메모리 NK세포가 환자의 메모리 CD8 T세포를 증식시킴으로써 항암 효능을 높인다는 사실을 밝혀냈다.

이규형 서울아산병원 혈액내과 교수는 “이번 연구를 통해 난치성 혈액질환에서 NK세포의 효력을 임상적으로 확인할 수 있었다. 그동안 추가 치료가 불가능했던 많은 환자들을 위해 NK세포를 활용한 치료제 개발 연구를 지속해 나가겠다”고 밝혔다.

최인표 한국생명공학연구원 명예연구원은 “이번 연구는 연구자 주도 임상 2상으로 진행됐으며, 현재 NK세포 치료제의 조건부 허가를 위해 급성골수성백혈병 환자군을 대상으로 국내 의료기관 세 곳에서 NK세포 치료제 임상 2상을 준비하고 있다”고 말했다.

한편 연구팀은 2000년대 초부터 말초단핵구로부터 NK세포를 분화·증식시키는 핵심 원천 기술을 개발해왔으며, 기존에 얻을 수 있던 NK세포 양보다 약 10배 정도 증폭된 NK세포를 얻는데 성공했다. 이 기술은 최근 ㈜인게니움 테라퓨틱스에 이전돼 상용화를 준비 중이다.

대동맥판 협착증, 개흉 없이 경피적 시술로 생존율 향상

중증 대동맥판 협착증(AS) 치료시 수술보다 비수술적 치료법인 ‘경피적 대동맥판 치환술(TAVR)’이 효과적인 것으로 나타났다. 

가톨릭대학교 여의도성모병원 순환기내과 사영경 교수 연구팀(교신저자 : 서울성모병원 순환기내과 장기육 교수)은 국민건강보험공단에 등록된 2015년부터 2018년까지 대동맥판 협착증으로 TAVR 또는 SAVR을 받은 총 10,166명의 환자 중 65세 이상 중증 대동맥판 협착증으로 조직판막을 이용하여 수술 또는 경피적 시술을 받은 환자의 전수 데이터를 이용, 사망, 뇌졸중, 재수술·재시술 등의 주요 사건을 분석하여 두 치료 방법의 임상결과를 비교 했다.

총 4623명 환자를 추출, 27.4%가 TAVR (1,269명), 72.6%가 SAVR (3,345명)를 받았다. TAVR 환자의 연령이 SAVR보다 높고 기저질환이 많았다. 연령과 성별 및 기저질환 보정 후 분석에서 TAVR 환자들은 SAVR 환자들에 비해 1년 사망률이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 

또한 각 치료 후 허혈성 뇌졸중 및 두개내 출혈 발생률, 재수술은 두 치료법 간 차이는 없었다. 

사영경 교수(제1저자)는 “본 연구는 중증 대동맥판 협착증 치료에 있어 수술과 경피적 시술을 비교한 국내 첫 대규모 연구로, 아시아권에서 발표된 관련 논문 중 가장 많은 임상 증례를 분석하였으며 세계적으로도 Real-World Data에서 1년 생존율 우월성을 입증한 첫 연구로서 의의가 있다”면서 “TAVR는 중증 대동맥판 협착증의 우선적 치료 전략이 될 수 있다.”고 밝혔다.

본 연구는 국제 학술지 임상의학저널(Journal of Clinical Medicine, IF 4.964) 2023년 1월호에 게재됐다. 

태아 뇌 줄기세포 이식, 파킨슨병 치료 효과 확인

차 의과학대학교 분당 차병원(원장 윤상욱) 신경외과 김주평∙정상섭 교수팀과 차 의과학대학교 바이오공학과 문지숙 교수팀은 세계 최초로 태아 중뇌 조직 줄기세포에서 유래한 도파민 신경 전구세포(dopamine neuronal precursor cell)를 파킨슨병 환자에게 투여해 안전성과 운동 능력 향상을 확인하며 파킨슨병 치료에 새로운 길을 열었다. 이번 연구는 국제 학술지 ‘Movement Disorders’(IF: 10.34) 최신호에 게재됐다.

김주평 교수팀은 70세 이하 파킨슨병 환자 15명을 대상으로 세포수 (4x106, 12x106, 4x107 세포)에 따라 세 그룹에 도파민 신경 전구세포를 양측 대뇌 피각부에 이식했다. 평균 12개월 간 추적관찰한 결과 파킨슨병 환자의 운동 기능을 평가하는 지표인 UPDRS(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)에서 ▲저용량 그룹(4x106 세포 투여) 11.6% ▲중용량 그룹(12x106 세포 투여) 26% ▲고용량 그룹(4x107 세포 투여) 40%의 운동능력 회복 효과를 확인했다. 출혈, 면역거부, 염증, 종양형성 등의 부작용도 나타나지 않아 안정성도 확인했다.

특히 손발 떨림, 근육 경직, 둔한 움직임 등 파킨슨병 중기로 고통 받고 있던 여성 A씨(65세)는 2013년 세계 최초로 줄기세포를 이식받았다. 당시 혼자 생활하는 것이 어려웠지만 현재는 대중교통을 이용해 내원하는 등 전반적인 운동 기능 향상을 보이며 일상 생활을 하고 있다.

파킨슨병은 중뇌(中腦ㆍmidbrain)에서 도파민이라는 신경전달물질을 분비하는 신경세포가 소실돼 생기는 질환이다. 태아 중뇌에서 유래한 줄기세포에서 도파민 신경 전구세포를 만들어 환자 뇌 속에 이식하는 ‘세포 대체 치료(cell replacement therapy)’ 가 파킨슨병 치료 가능성을 제시했지만 파킨슨병 환자 1명을 치료하는데 6~10명의 태아 뇌 조직이 필요해 윤리적, 기술적인 한계가 있었다.

지난 2005년부터 차 의과학대학교 바이오공학과 문지숙 교수팀은 독일 라이프찌히대학 신경과 요하네스 슈바르츠 (Johaness Schwartz) 교수, 미국 하바드의대 김광수 교수와 공동 연구를 통해 태아 중뇌에서 유래한 도파민 신경세포를 대량으로 증식하는데 세계 최초로 성공했다. 이 연구 성과를 바탕으로 차바이오텍은 도파민 전구세포를 대량 생산했고, 분당 차병원 신경외과 김주평∙정상섭 교수팀은 치료제를 환자에게 적용해 치료 효과를 확인했다.

연구 책임자인 김주평 교수는 “임상연구를 통해 도파민 신경 전구세포 이식으로 파킨슨병 환자의 운동 능력 향상을 확인한 것은 매우 의미 있는 일” 이라며 “양전자 방출 단층촬영(PET-CT) 검사 등을 통해 도파민 신경 전구세포 이식의 안전성과 유효성(운동 회복 능력)을 확인할 수 있었으며 10년 이상 장기 추적ㆍ관찰한 연구에서도 파킨슨병 진행 억제의 좋은 결과를 볼 수 있게 된 것은 매우 고무적”이라고 말했다.

김 교수는 “태아 조직에서 분리하여 대량 생산된 도파민 세포를 이용한 다양한 기초 연구를 통해 파킨슨병 줄기세포 치료제 개발을 앞당길 수 있도록 최선을 다하겠다”고 덧붙였다.

혈액 세포 생성 원천 ‘조혈 줄기세포’ 메커니즘 규명

고려대학교 의과대학 의과학과 최정민 교수팀과 미국 예일대학교 의과대학 페레이라 (Dr. Pereira) 교수 연구팀이 조혈 줄기세포(Hematopoietic Stem Cell, 이하 HSC)와 전구 세포(Hematopoietic Stem Progenitor Cell, 이하 HSPC)의 경쟁적 상호작용이 HSC의 구획 크기를 조절함을 확인했다.

HSC는 우리 몸의 혈액 세포를 생성하는 원천으로, 니치(niche)라고 불리는 특수한 미세 환경에서 다른 세포 및 인자와 상호작용하며 존재한다. HSC의 구획 크기는 자가 재생과 분화 사이의 균형에 의해 엄격하게 제어되며, 이는 혈액 세포의 적절한 생산을 유지하는 데 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있지만, 이 균형을 유지하는 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 마우스 모델에 단일세포 전사체 분석 방법론을 활용해 HSC와 HSPC의 경쟁적 상호작용에 의해 HSC의 구획 크기가 결정됨을 확인했다. 또한, HSC와 HSPC의 경쟁 정도는 니치 내 사이토카인 및 기타 신호 분자의 수준에 따라 달라진다는 것도 발견했다. 예를 들어 HSPC를 줄이면 HSC 구획이 확장되었으며, 반대로 HSPC를 늘리면 HSC 구획이 수축됐다. 나아가 이 경쟁 메커니즘은 노치(Notch) 신호에 의해 매개되었으며, 조절된 피드백 루프(Feedback loop)가 나타남이 확인됐다.

이번 연구는 혈액 항상성 유지와 면역 반응에서 중요한 HSC 구획 크기와 기능을 조절하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다는 점과 노치 신호를 통한 HSC와 HSPC의 상호작용 및 니치 세포와의 소통에 대해 새로운 정보를 제공했다는 데 큰 의의가 있다.

최정민 교수는 “이번에 밝혀진 조혈 줄기세포 생산 메커니즘은 조혈 줄기세포 구획을 모니터링하고 조절함으로써, 체내/외에서 조혈 줄기세포를 확장하는 전략을 개발하는 데 유용하게 활용될 수 있다”라며, “궁극적으로 임상에서 혈액 질환 및 그 외 질병 치료를 위한 새로운 전략을 개발하는 데도 중요한 역할을 할 것으로 기대한다”라고 소감을 밝혔다.

이번 연구성과는 국제 학술지 <Nature Communications (IF=14.92)> 에‘Competition between hematopoietic stem and progenitor cells controls hematopoietic stem cell compartment size’라는 제목으로 게재됐다.

췌장 수술 후 출혈 합병증 줄이는 新 수술법 발표

가톨릭대학교 인천성모병원 간담췌외과 윤영철(교신저자)·김지수(제1저자)·이태윤 교수팀이 췌장 수술 후 발생하는 합병증인 ‘지연 출혈’을 예방할 수 있는 수술 방법을 국제학술지에 발표했다.

췌십이지장절제술은 주로 췌장암, 담도암, 십이지장암 등을 치료하기 위한 수술로 췌장, 십이지장, 담도 일부를 절제하는 복잡한 수술이다. 복잡한 수술인 만큼 다양한 합병증이 발생할 수 있다. 특히 췌장과 소장을 연결한 부위에서 췌장액이 새어 나오는 췌장루와 같은 합병증이 가장 문제다. 췌장액은 우리가 섭취한 음식물을 소화시키는 아주 강한 소화액으로 수술 후 사람의 조직을 소화시키듯 녹이면서 주변 조직이나 혈관을 손상시키고, 심한 경우 출혈을 일으켜 사망의 원인이 되기도 한다.

이 출혈은 제 때에 조치하지 않으면 사망으로 이어지는 췌장 수술의 가장 심각한 합병증으로 사망률이 10.5~38.0%로 보고되고 있지만, 아직까지 이러한 원인이 되는 췌장루를 100% 방지할 수 있는 수술 방법은 없다.

윤영철·김지수·이태윤 가톨릭대 인천성모병원 간담췌외과 교수팀은 이런 문제점을 보완하기 위해 췌십이지장절제술 후 간동맥에 ‘PGA 시트(Polyglycolic Acid Sheet)’를 덮고, ‘지혈제(fibrin sealant, 피브린 실란트)’를 도포해 보강하는 방법을 고안했다(동맥 보강법).

PGA 시트는 일정 기간이 지나면 체내에 완전히 흡수될 뿐 아니라 원하는 만큼 잘라 쓸 수 있어 기존 폐절제술, 장절제술 등 다양한 수술에서 절제 부위의 누출을 막기 위해 사용되고 있다. 지혈제는 수술 중 출혈 부위에 지혈, 조직접합 등의 목적으로 활용된다.

연구팀은 인천성모병원에서 2011년 3월부터 2022년 3월까지 췌십이지장절제술을 진행한 환자 345명을 분석했다. 이 중 225명의 환자는 췌십이지장절제술만 시행했고(비 동맥 보강군), 120명의 환자는 동맥 보강법을 시행한 췌십이지장절제술을 시행했다(동맥 보강군).

연구 결과 췌장루 발생률에는 차이가 없었으나 동맥 보강군에서 췌장루 발생 시 지연 출혈을 예방하는 데 탁월한 효과를 확인했다. 지연 출혈은 췌장루 발생 환자 중 비 동맥 보강군에서 14명(23.3%) 발생한 반면, 동맥 보강군은 1명(3.3%)에 불과했다.

김지수 가톨릭대 인천성모병원 간담췌외과 교수는 “췌십이지장절제술 이후 발생하는 췌장루는 간담체외과의사에게는 영원히 해결해야 할 숙제와 같은 합병증으로 특히 췌장루로 인해 발생하는 지연 출혈은 환자의 생명과 직결되는 치명적인 합병증이다”며 “이번 연구는 치사율이 높은 지연 출혈을 예방할 수 있는 방법을 발표함으로써 췌십이지장절제술의 합병증을 최소화하고 안전한 방법을 제시했다는 데 그 의미가 크다”고 말했다.

이번 연구 결과는 국제학술지 일본 간담췌외과학회지(J Hepatobiliary Pancreat Sci)에 ‘췌십이지장절제술 후 동맥 보강: 췌장루로 인한 지연 출혈을 예방하는 방법(Arterial reinforcement following pancreatoduodenectomy: The solution to prevent delayed hemorrhage caused by postoperative pancreatic fistula)’이라는 주제로 게재됐다.