미국에서는 지난해 12월, 유럽에서는 올해 5월에 허가된 희귀질환치료제 '파발타'(성분 입타코판염산염수화물)가 지난 8월말 국내 허가를 받으면서 발작성 야간 혈색소뇨증을 앓고 있는 환자에게 희소식이 되고 있다.
그럼 이번에 허가된 노바티스의 '파발타'에 대해 식약처의 허가 심사자들의 의견을 어떤 방향이었을까.
식약처가 최근 공개한 해당 품목의 허가보고서에 따르면 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)은 생명을 위협할 수 있고 심각한 이환율과 사망률을 보이는 드문 만성 후천성 혈액 장애로 PNH는 용혈성 빈혈과 관련된 보체 매개 용혈, 혈전증에 대한 감수성 증가, 골수 기능 장애 및 말초혈구 감소증을 나타난다.
심사자들은 "신청적응증의 현재 표준치료는 항-C5 단클론항체인 에쿨리주맙과 라불리주맙이며, 이런 항체는 보체 연쇄반응의 말단 부분을 표적으로 삼고 C5에 결합해 MAC 형성에 필요한 C5a 및 C5b로 절단되는 것을 방지해준다"면서 "항-C5치료는 대다수의 PNH 환자에서 IVH를 억제하고 혈전색전증 위험을 감소시키지만, 에쿨리주맙으로 치료받은 환자의 약 2/3는 지속성 빈혈을 앓고 있으며 많은 환자에서 적혈구 수혈이 지속적으로 필요한 상황"이라고 밝혔다.
이어 "C5를 치료적으로 억제하면 MAC 형성과 IVH가 예방되지만, C5 차단과 함께 C3-매개 혈관외 용혈(EVH)이 나타나, 잔존 빈혈, 지속적인 수혈 의존성, 피로와 같은 증상 및 잠재적인 장기적 결과를 초래해 환자의 삶의 질(QoL)에 큰 영향을 미치게 된다"며 "최근 보체계의 C3를 표적으로 하는 페그세타코플란이 국외에 허가되어 있지만, 이번 품목의 신청 시점에서는 페그세타코플란이 국내에 허가되어 있지 않은 상태"라고 설명했다.
또 "이번 허가된 입타코판은 대체(보체) 경로(alternative(complement) pathway, AP)의 중심 단백분해효소인 보체 B 인자(complement Factor B, FB)의 선택적 억제제로, 경구 투여함 계열 최초의 인자(factor) B 억제제로, C5 억제제보다 상위 기전을 조절해 보체반응을 억제함에 따라 혈관내 용혈뿐만 아니라 혈관외 용혈까지 억제할 수 있는 장점"이라며 "핵심임상시험인 APPLY-PNH를 통해 기존 항 C5 제제에 비해 헤모글로빈의 베이스라인 대비 변화에서 유의한 결과를 나타내 용혈 및 빈혈이 있는 PNH 환자에서 입타코판은 수혈 없이 현재의 표준치료요법에서 조절되지 않은 환자에게 유익성을 나타내며, APPOINT-PNH를 통해 보체 억제제 사용 경험이 없는 환자에서도 유사한 결과를 나타냈다"고 평가했다.
이에 해당 품목은 신속심사 대상 지정 시 기허가품목인 항-C5 단클론항체보다 유효성 개선으로 지정받았다고 덧붙였다.
이번 신청품목의 핵심임상시험은 3상 2건으로 정맥 항-C5 항체 치료에도 불구하고 PNH 및 잔류 빈혈이 있는 성인환자를 대상으로 경구 LNP023 1일 2회 용법의 효능과 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정, 다기관, 활성대조약 대조, 라벨 공개 시험[CLNP023C12302](APPLY-PNH)과 보체 억제제 치료 경험이 없는 성인 PNH 환자를 대상으로 경구 입타코판 1일 2회 용법의 효능과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 단일군, 라벨 공개 시험이다.
먼저 APPLY-PNH 시험서 1차 유효성 평가결과, 입타코판은 수혈 없이 △헤모글로빈 수치의 ≥2g/dL 지속적인 증가 및 △헤모글로빈 수치가 ≥12g/dL로 지속되는 것을 평가하는 두 가지 일차 평가변수 모두에서 항 C5 요법보다 통계적으로 유의하게 우월했다고 밝혔다. 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 베이스라인 대비 ≥ 2 g/dL 지속적으로 증가한 환자 비율 (95% CI)은 입타코판 그룹에서 82.3%(73.4, 90.2)였고 항 C5 그룹에서는 2.0%(1.1, 4.1)로, 그 결과 80.3%(71.3, 87.6)의 치료 차이가 발생했으며 조정되지 않은 양측 p-값은 <0.0001이었다고 부연했다.
아울러 누락되지 않은 데이터에 따르면, 입타코판 그룹에서는 51/60명 환자에서, 이에 비해 항 C5 그룹에서는 0/35명 환자에서 헤모글로빈 수치가 ≥2g/dL 지속적으로 증가했음. 또한 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 ≥12 g/dL로 지속된 환자 비율(95% CI)은 입타코판 그룹에서 68.8%(58.3, 78.9)였고 항 C5 그룹에서는 1.8%(0.9, 4.0)로, 그 결과 67.0%(56.3, 76.9)의 치료 차이가 발생했으며 조정되지 않은 양측 p-값은 <0.0001이었다.
이와함께 APPOINT-PNH에서 입타코판으로 치료 받았고 보체 억제제 치료 경험이 없는 환자에서 일관된 결과가 관찰됐다. 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 베이스라인 대비 ≥2g/dL 지속적으로 증가한 환자 비율(95% CI)은 92.2%(82.5, 100.0)였음. 양측 95% CI의 하한인 82.5%는 사전에 명시된 임계값인 15%를 5배 이상 초과했다. 평가 가능하고 누락되지 않은 관찰 데이터에 따르면, 31/33명 환자에서 헤모글로빈 수치가 베이스라인 대비 ≥2g/dL 지속적으로 증가했다.
결과적으로, 입타코판 치료는 두 시험 모두에서 수혈 회피, 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 증가, 베이스라인 대비 ARC감소라는 2차 평가변수에 대해 일관되고 임상적으로 의미 있는 개선을 나타냈으며 두 시험 모두에서 하위군 분석 결과 일관된 결과를 나타낸 것으로 평가했다.
심사자들은 "입타코판 200mg b.i.d.의 안전성 프로파일은 PNH 환자 170명의 통합 안전성 분석군으로 분석했다"며 "APPLY-PNH에서 입타코판은 내약성이 우수했으며, 이상사례로 인한 사망이나 중단은 없었다"고 밝혔다.
물론 "TEAE 발생률이 가장 높은 SOC는 감염 및 기생충 감염이었는데, 이는 입타코판그룹보다 항 C5 그룹에서 더 높은 비율로 나타났으며 입타코판 그룹에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 두통, 설사, 비인두염, 오심이었고 항 C5 그룹에서 가장 흔히 발생한 TEAE는 코로나19와 돌발성 용혈이었으며 치료 중단을 초래한 사례는 없었다"고 설명했다.
여기에 "통합 PNH 시험 전반에서 가장 빈번하게 발생하는 TEAE는 입타코판 200mg b.i.d. 치료 그룹에 대해 유사했으며, 항 C5로 이전에 치료 받은 그룹(APPLY-PNH)과 보체 억제제 치료를 받은 경험이 없는 그룹(APPOINT-PNH) 모두 유사한 프로파일을 보였다"며 "가장 흔히 발생한 TEAE는 두통 및 감염(주로 코로나19, 비인두염 및 상기도 감염)이었는데, 이는 PNH 치료용으로 승인된 다른 보체 억제제의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다"고 밝히고 임상에 다른 안전성 및 유효서어은 품목허가를 위해 인정 가능했다고 부연했다.
한편 신청품목은 희귀의약품으로 신청돼 가교 면제 대상이었다.
